該如何看待內卷?
(相關資料圖)
坦白的說,有利有弊。對于任何一個行業(yè)而言,內卷未嘗不是好事,因為只有內卷才會吸引大量資源投入,助推行業(yè)快速發(fā)展。
KRAS靶向藥的研發(fā)就是如此。過去幾十年,KRAS都被認為是“不可成藥”的癌癥靶點,這也限制了它的發(fā)展。但一切都在安進撞線之后得到改變。
入局KRAS G12C抑制劑領域的國內藥企已不再少數,甚至可以說是卷出天際。
放眼全球市場,必然不需要這么多KRAS G12C抑制劑。換句話說,相當一部分入局者將會成為泡影。
但依然會有人脫穎而出。核心原因在于,KARS升級賽已經開始。入局者中,不只有同質跟隨者,更有帶著better夢想入局的選手。
他們或希望研發(fā)效果更好、安全性更高的藥物,或希望克服現有藥物耐藥的難題,或希望研發(fā)針對更多KRAS突變的抑制劑。
不難預見,在這些探索者的積極推動下,KRAS靶向藥將會迎來一個又一個里程碑。
內卷的A面,是大部分藥企將會成為泡影;但內卷的B面,則是KRAS靶向藥的研發(fā)在加速向前。
降低毒性,向一線療法挺進
KRAS靶點的競爭序幕才剛剛開始。
雖然安進率先沖線,Mirati緊隨其后,但KRAS G12C抑制劑還有很大的擴展空間。當前獲批的KRAS抑制劑,僅限于其它治療失敗的患者,也就是末線治療。
對于一款腫瘤藥物來說,只有盡可能的往前線推進,才能覆蓋更多患者群體,帶來更高的商業(yè)價值。
但現有的KRAS G12C抑制劑,往前線推進的難度不小。核心原因在于,毒性太大。
就拿安進的Lumakras來說,單藥20%以上的三級副作用某種程度上已經限制了其使用。Lumakras希望借助聯合療法突圍則是更難。
當Lumakras與多種不同的檢查點抑制劑聯合使用時肝毒性率攀升至30%以上,有時根據組合的不同甚至高達60%。這一切都意味著,Lumakras將很難進入NSCLC的前線治療。
也正因此,對于KRAS G12C抑制劑的研發(fā)來說,降低毒性至關重要。這也是當前藥企努力的方向。
例如,禮來就表示,其KRAS G12C抑制劑LY3537982的毒性要顯著低于前輩們。
根據禮來最新公布的1期數據,在LY3537982單藥治療組中,僅4.8%患者發(fā)生≥3級治療相關不良事件。這些數據有助于將LY3537982與其它標準治療聯用,一線治療癌癥患者。
不僅是禮來,羅氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技術公司也均表示,自己研發(fā)的藥物有望在未來擊敗安進等領先者。
至于結果如何,讓我門繼續(xù)看下去。
曲線突圍,挽救耐藥患者
當然,突圍之路有多個選項。某種程度上來說,挽救耐藥患者也是一個前途光明的路徑。
腫瘤治療最大障礙是耐藥性必然會出現,KARS靶向藥也難以避免這個問題。根據現有研究來看,KARS G12C抑制劑治療后的患者耐藥性問題就極為突出。
繼發(fā)性耐藥產生的機制較多,不僅包括腫瘤細胞產生新的突變導致耐藥,更包括上下游信號通路的抑制,甚至包括鱗癌到腺癌之間的轉換等。
這也導致,KRAS-G12C抑制劑治療后耐藥患者的比例不在少數。一項研究顯示,接受Mirati公司adagrasib治療后的患者,45%發(fā)生了耐藥性,其中18%的患者存在多重耐藥機制。
向來,耐藥患者存在較大的臨床未滿足需求,也就意味著廣闊的商業(yè)機會。目前,也有藥企開始瞄準KARS G12C抑制劑耐藥患者這一群體。
領先者依然是禮來。
在今年AACR年會上,禮來公布的LY3537982的1期臨床試驗結果顯示,其還納入了接受過KRAS抑制劑治療的患者。
根據結果來看,在14位曾接受過一種KRAS抑制劑治療的患者中,總緩解率為7%,疾病控制率為64%。
相比于初治患者38%的總緩解率和88%的疾病控制率,LY3537982針對經治患者的效果并不算突出。但不管怎么說,其依然有望給更多患者帶來繼續(xù)生存下去的機會。
走出G12C,靶向更多KRAS突變體
除了滿足更為前線以及耐藥的需求,藥企們的探索還包括走出G12C,靶向其它KRAS突變體。
KRAS靶點突變位點太多,被分成了諸多細分子集,包括G12C、G12D、G13D突變等等。
極度分裂的情況下,KRAS靶點細分子集的患者群體規(guī)模并不大。
以美國市場為例。如下圖所示,雖然美國每年新發(fā)腫瘤患者中,KRAS突變患者數量超過10萬人。但占比最高的G12D突變,新發(fā)患者人數不過5.1萬人,而像G12V、G12C等則是更少。
但不管怎么說,這些群體都有極大的臨床未滿足需求。隨著KRAS G12C抑制劑完成了歷史性的突圍,靶向其它KRAS突變體的大戰(zhàn)也已經打響。
目前,KRAS G12D抑制劑領域研發(fā)最為火熱。今年的AACR年會上,Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰來等藥企均帶來了靶向KRAS G12D突變體在研新藥的最新進展。
國內藥企也沒有落下,包括恒瑞醫(yī)藥、加科思、艾力斯、益方生物等藥企均在領域加速布局。
與此同時,泛KARS突圍戰(zhàn)也已經打響。所謂“泛KARS”,指的是針對所有KARS突變,更為艱難但價值也更大。
雖然距離完全攻克KRAS靶點還有困難,但在KRAS G12C突變領域迎來突破之后,針對KRAS突變的藥物研發(fā),已經迎來黃金時代。
對于創(chuàng)新藥研發(fā)來說,內卷會消滅價值,但也會加速新價值的創(chuàng)造。